Romanul este o dovadă a unui martor ocular care a supraviețuit unei epidemii de ciumă care a izbucnit în 194 ... în orașul Oran, o prefectură tipică franceză de pe coasta algeriană. Narațiunea este în numele Dr. Bernard Rieu, care a condus activitățile anti-ciumă în orașul infectat.
O ciumă vine în acest oraș, lipsită de vegetație și necunoscând pasărea, pe neașteptate. Totul începe cu faptul că șobolanii morți apar pe străzi și în case. În curând, mii dintre ei sunt adunați în jurul orașului în fiecare zi. În prima zi de la debutul acestor jalnici harnici ai dezastrului, fără să-și dea seama niciodată de catastrofa care amenință orașul, dr. Rie își trimite soția, care suferă de multă suferință, la un sanatoriu de munte. Mama lui se mută să-l ajute cu treburile casnice.
Pilonul din casa medicului a fost primul care a murit de ciumă. Nimeni din oraș încă nu bănuiește că boala care a căzut în oraș este o ciumă. Numărul de cazuri crește în fiecare zi. Dr. Rie comandă la Paris un ser care ajută bolnavii, dar nu foarte mult, și în curând se va termina. Prefectura orașului devine evident nevoia de a declara carantină. Oranul devine un oraș închis.
Într-o seară, medicul este chemat la vechiul său pacient, un angajat al primăriei pe nume Gran, pe care medicul îl tratează gratuit din cauza sărăciei sale. Vecinul său, Kottar, a încercat să se sinucidă. Motivul care l-a determinat să facă acest pas nu este clar pentru Gran, dar mai târziu atrage atenția medicului asupra comportamentului ciudat al unui vecin. După acest incident, Kottar începe să arate o curtoazie extraordinară în comunicarea cu oamenii, deși anterior era nesociabil. Medicul bănuiește că Kottar are o conștiință necurată, iar acum încearcă să câștige favoarea și dragostea celorlalți.
Gran însuși este un fizic în vârstă, slab, timid, cu dificultăți în selectarea cuvintelor pentru a-și exprima gândurile. Cu toate acestea, pe măsură ce medicul devine mai târziu conștient, a scris o carte timp de mulți ani în timpul liber din muncă și visează să creeze o capodoperă cu adevărat. În acești ani, el a lustruit o singură primă frază.
La începutul epidemiei, dr. Rieu s-a întâlnit cu jurnalistul Raymond Rambert, sosit din Franța, și încă un bărbat destul de tânăr, cu aspect atletic, cu o privire calmă, cu ochii cenușii, pe nume Jean Tarroux. Încă de la sosirea sa în oraș, cu câteva săptămâni înainte de desfășurarea evenimentelor, Tărru păstrează un caiet în care își face observațiile asupra locuitorilor din Oran în cel mai detaliat mod, și apoi asupra dezvoltării epidemiei. Ulterior, devine un prieten apropiat și asociat al medicului și organizează echipe medicale voluntare pentru combaterea epidemiei.
Din momentul în care este anunțată carantina, locuitorii orașului încep să se simtă ca în închisoare. Li se interzice să trimită scrisori, să înoate în mare, să plece în afara orașului, păzit de paznici înarmați. Orașul se epuizează treptat cu alimente, care sunt folosite de contrabandiști, oameni precum Kottara; decalajul este în creștere între săraci, forțați să scoată o existență mizerabilă și locuitorii înstăriți din Oran, care își permit să cumpere mâncare pe piața neagră la prețuri exorbitante, lux în cafenele și restaurante și să viziteze locuri de divertisment. Nimeni nu știe cât va dura această groază. Oamenii trăiesc o zi.
Rambert, simțindu-se ca un străin în Oran, este dornic de soția sa din Paris. Mai întâi, prin mijloace oficiale, și apoi cu ajutorul lui Kottar și contrabandiști, încearcă să se desprindă de oraș. Între timp, dr. Rie lucrează douăzeci de ore pe zi, îngrijind pacienții din spitale. Văzând dedicația medicului și a lui Jean Tarre, Ramber, când are o oportunitate reală de a părăsi orașul, abandonează această intenție și se alătură echipelor medicale Tarr.
În mijlocul unei epidemii care duce o sumă uriașă de vieți, singura persoană din oraș care este mulțumită de starea lucrurilor rămâne Kottar, deoarece, folosind epidemia, își face averea și nu trebuie să-și facă griji că poliția își va aminti de el și procesul care a început asupra lui va fi reluat.
Multe persoane care s-au întors de la instituții speciale de carantină și și-au pierdut persoanele dragi își pierd mințile și își ard propriile case, sperând în acest fel să oprească răspândirea epidemiei. Marauderii se năpustesc în foc în fața ochilor proprietarilor indiferenți și jefuiesc tot ce pot transporta singuri.
Inițial, riturile funerare sunt efectuate sub rezerva tuturor regulilor. Cu toate acestea, epidemia capătă astfel de proporții încât în curând cadavrele morților trebuie să fie aruncate în șanț, cimitirul nu mai poate accepta toți morții. Apoi, trupurile lor încep să fie scoase din oraș, unde sunt arse. Ciuma este răspândită încă din primăvară. În octombrie, Dr. Castell creează un ser în Oran însuși din virusul care a pus stăpânire pe oraș, deoarece acest virus este oarecum diferit de versiunea sa clasică. La ciuma bubonică se adaugă și în timp, și ciuma pulmonară.
Ei decid să încerce serul unui pacient fără speranță, fiul investigatorului Oton. Dr. Rie și prietenii săi observă agonia copilului timp de câteva ore la rând. El nu poate fi salvat. Aceștia trec cu greu prin această moarte, moartea unei ființe fără păcat. Cu toate acestea, odată cu debutul iernii, la începutul lunii ianuarie, cazurile de pacienți care se recuperează din ce în ce mai des încep să se repete, așa cum se întâmplă, de exemplu, cu Gran. În timp, devine evident că ciuma începe să-și descheie ghearele și, epuizată, să elibereze victimele din brațe. Epidemia se scade.
Locuitorii orașului percep la început acest eveniment în cel mai controversat mod. Din emoție veselă îi aruncă în întuneric. Încă nu cred pe deplin în mântuirea lor. Cottar în această perioadă interacționează strâns cu dr. Rie și cu Tarru, cu care el poartă conversații sincere că, atunci când epidemia se va încheia, oamenii vor întoarce spatele la el, Cottara. În jurnalul lui Tarru sunt dedicate ultimele rânduri, deja în scris ilicite de mână. Deodată, Tarru se îmbolnăvește, cu ambele tipuri de ciumă în același timp. Medicul nu poate să-și salveze prietenul.
Într-o dimineață din februarie, orașul, declarat în sfârșit deschis, se bucură și sărbătorește sfârșitul perioadei cumplite. Cu toate acestea, mulți simt că nu vor fi niciodată la fel. Ciuma a introdus o caracteristică nouă în caracterul lor - un anumit detașament.
Într-o zi, doctorul Rie, îndreptându-se spre Gran, îl vede pe Cottar trăgând la trecători de pe fereastra lui, într-o stare de nebunie. Poliția nu reușește cu greu să-l neutralizeze. Gran, însă, reia să scrie o carte al cărei manuscris a fost ordonat să fie ars în timpul bolii sale.
Dr. Rie, care se întoarce acasă, primește o telegramă care povestește despre moartea soției sale. El durează foarte mult, dar își dă seama că nu există nicio inadvertență în suferința lui. Aceeași durere continuă l-a chinuit în ultimele luni. Ascultând țipetele vesele care vin de pe stradă, crede că este în joc orice bucurie. Microbul ciumei nu moare niciodată, este capabil să slăbească zeci de ani și atunci va putea veni ziua când ciuma va trezi șobolanii din nou și îi va trimite să sune pe străzile unui oraș fericit.
